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lunes, 26 de abril de 2010

Mas sobre patogenia de la enfermedad

En este artículo se explica el mecanismo del porque de la enfermedad.
Informe de HDSA: UN proceso fallido de limpieza celular puede ser un evento clave clave en HD
Reconocimiento de la carga se ve afectada en la autofagia en la enfermedad de Huntington.
Una de las principales patologías en la enfermedad de Huntington es la acumulación de la proteína huntingtina tóxica tanto en el citosol como en el núcleo de las neuronas afectadas donde causan daños que conducen a la disfunción y muerte celular.
Hay dos métodos por los cuales las células degradan y reciclan proteínas. Uno de ellos es a través del sistema ubiquitina proteosoma (UPS) en el que las proteínas que no sean necesarias o que se han plegado incorrectamente, son etiquetadas para la degradación por una pequeña proteína llamada ubiquitina. Las proteínas no deseadas se mueven entonces en el proteosoma, como un barril de proteína complejo, que se descompone en aminoácidos que pueden ser reciclados. La proteína huntingtina normal se degrada en el citosol a través de la UPS.
Sin embargo, en la enfermedad de Huntington, el UPS es incapaz de manejar adecuadamente la proteína HD. Hay un sistema alternativo de degradación de proteína llamada autofagia que se traduce literalmente como "auto comer."; este es un antiguo proceso de limpieza celular (se encuentra en los organismos desde la levadura hasta los mamíferos), mediante el cual, las partes dañadas de la célula, los agentes patógenos, y las proteínas grandes son rodeados por los autofagosomas. Los autofagosomas entregan su carga a los lisosomas fusionándose con ellos y estos consumen el material.
La proteína huntingtina mutante es removida desde el citosol mediante la autofagia. Este proceso no está disponible en el núcleo de la célula que depende de la UPS. Una estrategia sugerida para el tratamiento es mejorar la autofagia por lo menos para resolver los problemas causados en el citosol. Y en efecto, los estudios han demostrado un incremento en la autofagia ocurriendo en respuesta a la proteína mutante.
¿Entonces, por qué la proteína HD se deposita en el citosol?

Investigadores de la Facultad de Medicina Albert Einstein en Nueva York han examinado cuidadosamente el proceso de autofagia en varios modelos celulares derivados de dos modelos de HD en ratón y en pacientes de HD. Al igual que otros investigadores, encontraron un aumento en los autofagosomas en tejidos de pacientes con HD. También encontraron que los autofagosomas se forman y se fusionan normalmente con los lisosomas. En una aparente paradoja, sin embargo, encontraron una reducción de la proteólisis (destrucción de las proteínas), tanto en las células del estriado como en células HD no neuronales que se examinaron.

Los estudios han demostrado que la enfermedad de Huntington se produce en parte porque la proteína huntingtina mutada se acumula dentro de las células y es tóxica para ellas", dijo Ana María Cuervo, MD, Ph.D., profesora de biología del desarrollo molecular, anatomía, biología estructural y de medicina en la facultad de Medicina Einstein y autora principal del estudio de Nature Neuroscience. "En nuestra investigación de cómo la acumulación de proteína huntingtina afecta al funcionamiento de las células, encontramos que interfiere con la capacidad de las células de digerir y reciclar sus contenidos."
La Dra. Cuervo y su equipo descubrieron que las proteínas huntingtina defectuosas se adhieren a la capa interna de autofagosomas, evitando que la basura sea recogida. Como resultado, los autofagosomas llegan vacíos a los lisosomas. Encontraron una mayor unión de la proteína HD con la P62 a las membranas autofágicas. Desde P62 parece ser necesario para la autofagosomas reconocer el garaje celular, esto podría explicar el problema.

Los investigadores también encontraron un aumento en los lípidos anormales y las mitocondrias despolarizadas que puede ser causado, al menos en parte, por el fracaso de los autofagosomas a reconocerlos como material (o carga) para degradación y reciclaje. Su presencia en curso podría contribuir al daño que produce la muerte celular.

Esta investigación demuestra que el mejoramiento de la autofagia, no funcionará como tratamiento. "No importa qué tan activos sean sus lisosomas si no reciben los componentes celulares para digerir", dijo. "En cambio, deberíamos centrarnos en tratamientos para ayudar a autofagosomas a reconocer la basura intracelular, tal vez reduciendo al mínimo su contacto con la proteína huntingtina defectuosa. Al mejorar la recogida de restos celulares, podemos ser capaces de mantener a los pacientes de Huntington libre de síntomas durante un tiempo más largo".
Albert Einstein Comunicado de Prensa Marta Martínez-Vicente, Talloczy Zsolt, Esther Wong, Tang Guomei, Koga Hiroshi, Susmita Kaushik, Rosa de Vries, Esperanza Arias, Harris Spike, Sulzer David y Ana Maria Cuervo. "Error de carga reconocimiento es responsable de la autofagia ineficaz en la enfermedad de Huntington." Nature Neuroscience 2010 11 de abril.

Direcciones electronicas para consultar

Donde encontra información sobre la EH

Huntington´s disease Society of America hdsa_az@hotmail.com ; phardt1@cox.net
Barrow Neurological Institute . Dr Richard Burns
The Mayo Clinic . Dr John Caviness
Sun Health. Dr. Holly Shill

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Presidente de la Fundación Huntington de Colombia Médico Veterinario