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martes, 11 de octubre de 2011

Objetivo: el gen mutante de la enfermedad de Huntington sin tocar el gen sano.

La mayoría de los investigadores de la enfermedad de Huntington están de acuerdo en que el silenciamiento de genes es el más prometedor avance en este campo, sin embargo, no saben qué tan seguro es. Un equipo canadiense ha demostrado que el silenciamiento de un alelo especifico, dirigido al mutante y dejando el gen sano funciona y es seguro en ratones HD.

Recapitulación sobre el silenciamiento de genes.

Es claro que lo que causa la enfermedad de Huntington es un "error de ortografía” en el gen que le dice a las células cómo hacer la proteína huntingtina. El gen mutante en sí no causa ningún daño: es la proteína construida siguiendo las instrucciones del gen lo que causa problemas.

Si pudiéramos decirle a las células que no produzcan la proteína nociva, en teoría, el daño que causa podría evitarse. Esa es la idea detrás de las terapias de silenciamiento de genes, también conocido como el silenciamiento de la huntingtina.

Cuando una célula utiliza un gen para hacer una proteína, el primer paso es hacer "copias de trabajo” del mismo, las cuales están hechas de una sustancia química del ADN, llamado "ARN mensajero" o mRNA. Este ARNm mensajero es el objetivo de los tratamientos de silenciamiento génico.
Los científicos pueden hacer moléculas de ADN, el ARN y sustancias químicas similares, que son precisamente diseñadas para adherirse al ARNm mensajero de la huntingtina. Cuando esto sucede, las células dejan de leer el mensaje y se detiene la producción de proteínas. De hecho, las células eliminan el mensaje. Efectivamente, esto tiene ayuda a desactivar el gen de la huntingtina y detiene la producción de la proteína nociva. Cuando la molécula de la droga está hecha de ADN, se llama un oligonucleótido anti-sentido o ASO.
Silenciando un alelo específico.
Las terapias de silenciamiento génico suenan muy atractivas en HD. ¿Por qué no ponerlas a prueba en pacientes de inmediato? Un problema es que no sabemos si es seguro desactivar el gen de la huntingtina.
Cada célula tiene dos copias de cada gen - una heredada de cada progenitor. Una sola copia de un gen se denomina alelo. En el caso del gen de la enfermedad de Huntington, el que tenga la enfermedad, o que la va a desarrollar, tiene un alelo normal - llamado alelo 'tipo salvaje' y un alelo mutante. Un alelo mutante es suficiente para causar todos los problemas de HD.
No se entiende completamente lo que hace la proteína huntingtina, pero ciertamente parece esencial para muchos aspectos de la función celular normal. La desactivación de los dos alelos del gen de la huntingtina puede ser peligrosa y podría causar más daño que bien. Así que, una opción que está siendo considerada por el silenciamiento de genes en HD es seleccionar el alelo mutante, sin tocar el alelo de tipo salvaje.
El trabajo de grupo del profesor Michael Hayden, en Vancouver, Canadá, se dirigió a cómo hacer esto y fue publicado en la revista Molecular Therapy. Para dirigirse al alelo mutante, el Dr. Jeff Carroll, y el Dr. Simon Warby del laboratorio de Hayden buscaron partes del alelo mutante que eran diferentes de los alelos de tipo salvaje.
Objetivo: el alelo mutante con SNPs
El equipo de Hayden ha hecho uso de diferentes patrones con diferencias de “ortografía” de una sola letra en la huntingtina mutante y en los alelos de tipo salvaje. Estas diferencias de una sola letra, se llaman "polimorfismos de nucleótido único" o SNPs - pronunciado "snips".
Cada uno de nosotros tiene miles de SNPs que hacen que nuestros genes sean diferentes de los de otras personas. La mayoría de los SNPs son "silenciosos" - no hacen ninguna diferencia en el funcionamiento de nuestros genes. Los investigadores tuvieron un golpe de suerte. Les resultó muy fácil distinguir entre los alelos de la huntingtina mutante y de tipo salvaje utilizando SNPs. Se encontró que 50 SNPs se observan con mayor frecuencia en el alelo mutante que en el de tipo salvaje.
A continuación, produjeron drogas ASO dirigidas a los SNPs que habían encontrado. Utilizando células de piel cultivadas en el laboratorio, evaluaron qué tan bien reconocían sus objetivos y qué tan bien suprimían el mensaje de la huntingtina mutante, preservando al mismo tiempo el mensaje para producir el alelo de tipo salvaje. Más de la mitad de los candidato ASO fracasaron en esta etapa.
La siguiente pregunta fue cómo muchos pacientes portan cada objetivo SNP. Eso es muy importante, porque si un SNP es raro, no muchos personas se beneficiarán de un tratamiento dirigido a ASO. Al hacerse esta pregunta, el equipo de Hayden, limitó la búsqueda a cuatro ASO.
Probando los ASO en la neuronas.
El siguiente paso consistíó en evaluar qué tan bien los cuatro ASO podían reducir la producción de la huntingtina mutante en las neuronas. Utilizaron neuronas de los ratones HD, criados en el laboratorio, para seleccionar las ASO de mejor desempeño. Después de hacer algunos cambios químicos para maximizar los efectos de la ASO, probaron si el tratamiento funcionaba en ratones vivos HD, cuando era inyectado en las zonas del cerebro que son los más afectados en HD. Encontraron que los ASO fueron eficaces en el bloqueo selectivo de los mensajes del alelo mutante HTT. De hecho los niveles de la proteína mutante se redujeron en un 80%, mientras que los niveles de la proteína de tipo salvaje en sólo el 3%. En los ratones, el tratamiento de ASO fue seguro y bien tolerado.
Al menos en estos ratones luce como un buen tratamiento.
Qué sigue?
La pregunta obvia es si este tratamiento puede ser una opción en humanos. El equipo de Hayden, afirma que la lista original de SNPs se redujo a los tres primeros, que fueron capaces de dirigir el alelo mutante de forma selectiva en el 85% de los pacientes en HD. Probaron que el mejor SNP está presente en aproximadamente la mitad de los pacientes en HD.
Obviamente, los ratones son bastante diferentes de los seres humanos. Uno de los retos que queda es cómo administrarles el tratamiento dentro de sus grandes cerebros. Además, el tratamiento debe darse repetidamente, debido a que viven mucho más tiempo que los ratones y los efectos pueden desaparecer.
Es posible que haya efectos secundarios en los seres humanos que en los ratones HD no se pudieron predecir - por ejemplo, la desactivación por error de otros genes que son importantes en humanos, pero no en los ratones. Otra cuestión es cómo saber si este tratamiento funciona ya que no se puede cortar en pedazos el cerebro humano para examinarlo bajo el microscopio. Por último, está la cuestión de ese 15% de pacientes que no tienen estos SNPs objetivo del ASO.
Así que, hay mucho trabajo por hacer, sin embargo, esa condición es una prueba evidente de que el silenciamiento de los genes alelo-específicos puede trabajar de forma segura en ratones HD y al menos en teoría, un pequeño número de SNPs sirve para tratar la mayoría de los pacientes. ( NR. Una droga que sirva para tratar el 85 de los pacientes sin presentar efectos indeseables, es un prodigio de la ciencia)
Evitamos ser demasiado determinantes cuando se trata de tiempo, porque algo puede salir mal en el camino; podemos mirar hacia atrás y darnos patadas a nosotros mismos por decir esto, pero HDBuzz predice que el primer ensayo de silenciamiento de genes en pacientes humanos se iniciará en los próximos dos años. Huelga decir que, todo lo que suceda va a ser leído aquí.
HDBuzz
Por Dr Michael Orth
Editado por Dr Ed Wild
Traducido por: Fundación Huntington de Colombia

Direcciones electronicas para consultar

Donde encontra información sobre la EH

Huntington´s disease Society of America hdsa_az@hotmail.com ; phardt1@cox.net
Barrow Neurological Institute . Dr Richard Burns
The Mayo Clinic . Dr John Caviness
Sun Health. Dr. Holly Shill

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Presidente de la Fundación Huntington de Colombia Médico Veterinario