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jueves, 7 de julio de 2011

Terapia de silenciamiento de genes: Retos

RETOS A VENCER

Reto 1: Llegar al cerebro
Uno de los principales problemas es llevar las moléculas de silenciamiento donde se necesitan. En HD, la muerte de células cerebrales llamadas neuronas es la cuestión más importante, así que necesitamos colocar la molécula dentro de ellas.
El primer obstáculo es introducir la droga en el cerebro. El cerebro tiene una barrera natural de defensa que evita que sustancias nocivas entren con la sangre. En general, es bueno para nosotros, ya que protege el cerebro, pero para los investigadores de drogas para la HD es un dolor de cabeza, ya que es mucho más difícil conseguir drogas en el cerebro que en , el hígado o los riñones.
Por lo que es poco probable que una simple tableta o una simple inyección sea conveniente en la lucha del silenciamiento de genes contra HD. Una forma de evitar este problema es el uso de bombas y tubos pequeños para perfundir el fármaco directamente en el cerebro o en el líquido que lo rodea - el líquido cefalorraquídeo o LCR. Eso suena bastante desalentador, pero no hay duda que implantando bombas o tubos en el sistema nervioso es una gran realidad , ya que similares dispositivos se utilizan para administrar medicamentos en otras enfermedades como la esclerosis múltiple (EM) y el cáncer cerebral, donde se ha obtenido un registro de seguridad muy bueno.

Reto 2: La distribución en el cerebro

Una vez la droga esté en el sistema nervioso, el problema de su distribución está aún sin resolver. El cerebro es una gran masa de tejido donde es muy difícil para las drogas de silenciamiento su diseminación. Por otra parte, el tratamiento tiene que trabajar dentro de las células y flotando o dando vueltas entre ellas no es suficiente.
Los científicos están utilizando diferentes métodos para solucionar este problema. Los ganadores del Premio Nobel utilizan moléculas de ARN de interferencia (ARNi) para desactivar genes, que son muy similares a las moléculas producidas naturalmente por las células. La desventaja es que no tienden a diseminarse naturalmente a través del cerebro, y no muy buenas en llegar dentro de las células.

Por lo tanto, los investigadores de RNAi tienden a utilizar tubos muy finos, insertados en la sustancia del cerebro, dirigidos a las regiones más afectadas, conectados a las bombas que utilizan la presión para que la droga se propague más profundamente. Otra opción es permitir que las moléculas de RNAi “cabalguen” sobre virus inactivados, que son expertos en la difusión en el cerebro y en inyectar material dentro de las células.
Otra manera es tratar con diferentes moléculas que podrían ser mejores en la difusión alrededor y dentro de las células. Los Oligonucleótidos antisentido (ASOs) son similares a las moléculas de RNAi, pero son un poco más sencillos y no los producen naturalmente las células. El principio es el mismo - se adhieren a la molécula mensajera ARNm y previenen a la célula sobre su uso para construir proteínas.

Los ASOs parecen ser mucho mejores para difundir por todo el cerebro, además pueden entrar en las células con bastante facilidad. También parece que duran mucho más tiempo - lo que podría ser algo bueno o malo, dependiendo de lo bien que hagan su trabajo.

Reto 3: Desactivación del gen

La prueba clave de un tratamiento de silenciamiento de genes, es si se puede desactivar el gen con éxito. Hasta ahora, la investigación en modelos animales con HD ha sugerido con bastante énfasis, que esto se puede lograr, con ambos tratamientos: RNAi y ASO.

En 2005, un equipo de investigadores dirigido por Bev Davidson en Iowa inyectó moléculas de ARNi en cerebros de los ratones con HD logrando reducir el mensaje de la huntingtina en 85% La función motora y alteraciones celulares también mejoraron. Desde entonces, varios grupos de investigadores han reportado éxito en la reducción de la producción de la huntingtina con varias moléculas diferentes, incluidos los medicamentos RNAi y ASO. El trabajo más reciente sugiere que los beneficios de las infusiones, incluso las cortas, se mantienen durante períodos bastante largos.

Direcciones electronicas para consultar

Donde encontra información sobre la EH

Huntington´s disease Society of America hdsa_az@hotmail.com ; phardt1@cox.net
Barrow Neurological Institute . Dr Richard Burns
The Mayo Clinic . Dr John Caviness
Sun Health. Dr. Holly Shill

Folletos divulgativos

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Bogotá D.C, Cundinamarca, Colombia
Presidente de la Fundación Huntington de Colombia Médico Veterinario