Incluyo este artículo que acabamos de traducir ya que la comunidad científica mundial está sobre la ruta correcta para descubrir la cura definitiva de la enfermedad de Huntington. HAY QUE TENER FE Y ESPERANZA, ya que muy pronto tendremos lo que requerimos para mitigar nuestros sufrimientos.
Ensayos seguros son una pieza crucial en el rompecabezas para el silenciamiento de genes
Fuente: HDBuzz
Autor: Dr. Ed Wild
Editado por: Dr. Jeff Carroll
Traducido por: Víctor A. Orozco Fundación Huntington de Colombia
www.fuhcol.blogspot.com
Tres ensayos de medicamentos para "silenciar" el gen de la EH en monos muestran que dan en el blanco de manera segura. Los ensayos en humanos se harán en breve.
Las drogas de silenciamiento génico ayudan a retrasar o prevenir la enfermedad de Huntington diciendo a las células que paren de fabricar la proteína dañina. Por primera vez, un estudio ha demostrado que el silenciamiento de genes impacta en su objetivo y es seguro en los complejos cerebros de los monos rhesus.
El silenciamiento génico- discurso en ascenso
Si se le pregunta a un investigador de la enfermedad de Huntington cual es el tratamiento más prometedor en desarrollo, hay una buena probabilidad de que va a decir " el silenciamiento génico. El artículo en HDBuzz , "El silenciamiento génico: la historia hasta ahora" informa lo actual sobre el silenciamiento de genes , sin embargo , éste es un rápido resumen.
Cada célula de nuestro cuerpo contiene dos copias del gen de la EH, una heredada de cada progenitor. La enfermedad de Huntington es causada siempre por "un error de información " en la misma base de una copia del gen de la EH.
Las proteínas son máquinas químicas que hacen las cosas importantes en las células, y un gen es una receta que indica le a las células cómo fabricar una proteína.
El gen anormal de HD hace que las células produzcan una proteína anormal, lo que se llama “huntingtina mutante”. Esta proteína huntingtina mutante es la que daña las células, conduciendo eventualmente a los síntomas de la enfermedad de Huntington.
Si una casa se está inundando debido a que el baño está botando agua, la solución obvia sería la de detener el flujo. Eso es lo que la terapia de silenciamiento génico básicamente tiene como objetivo en la enfermedad de Huntington – decirle a las células que dejen de producir la proteína nociva.
Nuestros genes están compuestos de ADN y cuando una célula produce una proteína, se crea una "copia de trabajo de éste a partir de una sustancia química relacionada llamada ARN. Se puede pensar en el ARN como una copia funcional del gen, o una "molécula de mensaje".
El silenciamiento de genes involucra drogas de diseño especial que se adhieren a la molécula mensajera del HD y dicen a las células que eliminen el mensaje, en vez de usarlo para fabricar proteínas. El resultado es que se produce menos proteína dañina.
Que tanto se ha hecho con el silenciamiento génico hasta ahora?
Con el silenciamiento de genes se ha demostrado que se retrasa la progresión de los síntomas de la enfermedad de Huntington en ratones y ratas HD, dando como resultado mejoras tanto en los síntomas como en el daño cerebral, incluso después de que la enfermedad ha comenzado. Y las pruebas muestran, que una pequeña reducción en los niveles de la huntingtina mutante produce una mejora sostenida.
Hasta ahora, el silenciamiento de genes ha superado todas las pruebas necesarias y está cerca de ser ensayados nuevos fármacos en humanos con HD. Una pregunta clave que queda flotando y es si son seguros para usar.
Evaluando la seguridad de los medicamentos.
Las personas afectadas con la HD claman vehemente por cualquier droga que los ayude, aun si hay efectos colaterales, ya que serían más tolerables que sufrir la enfermedad o estar a riesgo.
Realmente, ningún fármaco es aprobado para uso humano hasta que se haya demostrado que es completamente seguro. HD es una enfermedad lenta y progresiva, y los tratamientos pueden necesitar ser administrados durante años. Los nuevos fármacos podrían tener efectos secundarios inesperados, incluso peores que los síntomas de la EH y en el peor de los casos podrían acelerar la enfermedad.
Lo que realmente importa es establecer si un fármaco es seguro para uso en seres humanos antes de iniciar los ensayos clínicos.
Por qué probar en monos?
En comparación con el cerebro humano, el cerebro de ratones y ratas es muy pequeño y más simple. Además, las drogas para el silenciamiento de genes no pasan fácilmente de la sangre al cerebro, así que tienen que ser inyectados ya sea directamente en él o en el líquido que lo rodea. Este problema se está trabajando, pero es poco probable que cambie pronto. Por ahora, es muy probable, que estos procedimientos invasivos, sean el precio que se tenga que pagar por desactivar el gen de la EH.
El silenciamiento génico es un enfoque nuevo y poderoso, por lo que es esencial que se ponga a prueba en cerebros más grandes y complejos, a fin de evaluar su seguridad de y las técnicas quirúrgicas utilizadas para llevarlo al cerebro.
Un equipo de investigadores dirigido por la Dra. Beverly Davidson de la Universidad de Iowa y McBride Jodi de la Universidad de ciencia y Salud de Oregón, es uno de varios que trabajan en materia de drogas de silenciamiento del gen de HD. El éxito de sus medicamentos en roedores les llevó a la siguiente etapa - las pruebas en cerebros de primates más avanzados - los monos rhesus, para ser precisos.
Los resultados de su investigación - el primer estudio publicado sobre seguridad del silenciamiento de los genes en HD en un primate - acaban de ser anunciados en la revista Molecular Therapy.
Los primates sólo se utilizan en investigación médica cuando no hay otra alternativa, y su uso está estrictamente regulado para asegurarse de que se utiliza un número pequeño y que son tratados lo más humanamente posible.
Las drogas
Las drogas de silenciamiento génico se presentan en dos "sabores" básicos : droga ARN de interferencia (RNAi), que se parece químicamente mucho a la molécula mensajera ( ARMm) y la droga oligonucleótido antisentido (ASO), menos similares, pero que se difunden más en el cerebro. Estos “sabores” se están estudiando al mismo tiempo por varios equipos en todo el mundo.
Otra opción para los investigadores que diseñan drogas para silenciamiento génico, es la posibilidad de dirigirse a todas las moléculas mensajeras o sólo a la proteína mutante. Dirigirse a la mutante podría ser más seguro, pero es más difícil de hacer. Una vez más, por el momento, no sabemos cuál es la mejor opción para trabajar.
Cada una de las dos copias del gen de la huntingtina en las células - una de la madre y otra del padre - se llama "alelo". Los medicamentos que se dirigen únicamente a la huntingtina mutante se llaman 'alelo-específicos ", mientras que los que se dirigen a todas las moléculas mensajeras se llaman alelo-no específicos".
Drogas Davidson para silenciamiento génico son medicamentos RNAi alelo no específicos.
Los ensayos
El equipo de Davidson eligió un blanco llamado putamen. El putamen es una estructura profunda del cerebro que es crucial para controlar el movimiento y que participa en las primeras etapas de la enfermedad de Huntington.
Para ayudar a la difusión dentro del cerebro la droga fue empaquetada dentro de un virus inactivado llamado AAV. El propósito de este ensayo no fue para mostrar que el fármaco demora la HD, sino para evaluar su seguridad. Los animales no tenían el gen anormal HD sino dos copias normales.
Se utilizaron doce monos macacos rhesus en tres grupos asi: cuatro con el virus y el fármaco, cuatro con el virus AAV y un placebo y cuatro con solución salina. Cada mono recibió seis inyecciones al mismo tiempo - tres en el putamen izquierdo y tres en el derecho.
Antes de inyectarlos sus habilidades para movimientos finos fueron evaluadas observando que tan rápido podían tomar un dulce colocado al final de una varilla de metal. Collares con sensores de movimiento fueron utilizados para medir como se movían los monos dentro de la jaula. Un examen neurológico similar al utilizado en pacientes de HD fue diseñado especialmente para detectar cualquier sutil problema de movimiento de los monos. Es importante destacar que los investigadores que realizaron las evaluaciones no sabían qué tipo de tratamiento habían recibido los animales.
La droga llegó a su destino
Seis semanas después de las inyecciones, los cerebros de los monos fueron examinados al microscopio. Los resultados fueron buenos: en los animales tratados, el cerebro alrededor de los sitios de inyección tenía alrededor de la mitad de la cantidad de moléculas mensajeras de la huntingtina, como en los monos no tratados. Fue alentador saber que había indicios de que la droga se había extendido hacia arriba y hacia abajo de las neuronas del putamen en las regiones cerebrales vecinas.
La droga fue segura
Es comprensible, todos los monos eran menos activos una semana después de la cirugía, pero los animales que recibieron el fármaco activo no estaban peor que los demás y todos se recuperaron rápidamente. Los animales tratados con la droga no tuvieron pruebas de movimiento peores durante el período de observación de seis semanas, lo que sugiere que el medicamento era seguro y no tenían señales de inflamación anormal o daño adicional en las neuronas.
Astutamente, los investigadores incluyeron una prueba extra para buscar sutiles efectos secundarios en la capacidad para aprender nuevos tareas - un trabajo clave de la putamen. Esta nueva tarea consistía en tomar el mismo dulce al final de una varilla con forma de signo de interrogación. Fue tranquilizador encontrar que los animales tratados con el fármaco fueron tan buenos como los otros en el aprendizaje de esta nueva tarea.
Hubo algún inconveniente?
Aunque el ensayo desde el punto de vista de su seguridad fue un éxito, es conveniente considerar estas dos observaciones:
1. Uno de los animales inyectados con la droga desarrolló problemas de movimiento en su pierna y probablemente fue un efecto directo de la inyección en el cerebro.
2. Aunque la droga RNAi se difundió en como se esperaba, el volumen total de tratamiento es aun pequeño para que pueda difundir a otras áreas comprometidas con la enfermedad como la corteza (superficie rugosa del cerebro). Escalar este ensayo en cerebros humanos mucho mas grandes que el de los monos es un gran desafío.
Finalmente, vale la pena repetir que esta prueba no puede decirnos si la droga realmente retrasa o previene la HD en los seres humanos - los monos en este ensayo de seguridad tenían cada uno dos copias normales del gen de la EH.
Debemos esperar un poco más los ensayos en primates
Sin embargo hay tres eventos caminando.
El trabajo de Davidson sobre el silenciamiento génico en monos es el primero publicado en una revista científica. En el reciente congreso mundial sobre la enfermedad de Huntington de Australia se supo que otros dos grupos de trabajo sobre este mismo tema con resultados satisfactorios en monos.
Un equipo de la Universidad de Kentucky, en colaboración con la compañía Medtronic, ha estudiado el alelo no específico RNAi por más de seis meses y no encontrado problemas serios de seguridad.
Mientras tanto, la farmacéutica Isis de California, anunció que la inyección de la droga ASO en el líquido de la base de la espina dorsal - un procedimiento relativamente menor - produjo una reducción del 50% en el mensaje de la huntingtina en el cerebro. Sin embargo, tenemos que esperar la publicación de los resultados de estos estudios para sacar conclusiones definitivas.
En resumen
Vienen tiempos mejores. Las drogas de silenciamiento génico ya han sido aprobadas en varias enfermedades humanas y desde hace un año se ha efectuado un ensayo con la enfermedad de la neurona motora, enfermedad neurodegenerativa similar a la HD.
En este momento, aunque esperaríamos que los ensayos en monos hubieran informado más sobre los movimientos en humanos, es reconfortante saber que las drogas llegaron a su destino y son muy seguras para un cerebro más grande y complejo.
Basados en estos logros, hay planes en marcha para pruebas de silenciamiento génico en humanos. Es probable que esto suceda dentro de dos años, en un pequeño número de pacientes voluntarios. Si las cosas van bien, seguirán ensayos más grandes hasta tener pruebas suficientes para lograr un medicamento aprobado.
Hay que tener cuidado: el camino tiene muchas vueltas y algo puede salir mal. Hasta el momento las cosas han salido bien y el silenciamiento génico es el principal candidato en la búsqueda de tratamientos para frenar la HD.
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